GABA retseptor

GABA retseptorid istu närvisüsteemis ja seo neurotransmitteri γ-aminovõihappega. Sidumisel näitavad nad närvirakkudele pärssivat toimet. Teatud ravimite sihipärane manustamine võib mõjutada retseptoreid ja seega ka närvirakke, mis on oluline näiteks epilepsia ravis.

Mis on GABA retseptor?

Retseptorid on sensoorsed rakud, millega teatud stiimulid võivad seonduda. Näiteks tajumise struktuurides on retseptorid iga taju esimene näide. Kuid need struktuurid mängivad olulist rolli ka paljudes teistes kehaprotsessides.

Näiteks on inimese närvisüsteem varustatud GABA retseptoritega. Nn neurotransmitterid seostuvad nende retseptoritega. Need ained on neurogeensed ained ja vastavad seega messenger-ainetele. Messengainete sidumisel GABA retseptoriga on inhibeeriv toime seotud närvirakkudele. Eristatakse ionotroopseid ja metabotroopseid GABA retseptoreid. Lisaks GABAA-le on GABAC-retseptor üks ionotroopsetest sidumissaitidest.

Metabotroopne retseptor on GABAB retseptor. GABA retseptorite täpne toimemehhanism sõltub vastavast alarühmast. Ionotroopsed variandid on ligandiga juhitavad ja mõjutavad seetõttu ioonide ja elektrolüütide tasakaalu. Ioonide sissevool signaalikaskaadis toimub näiteks ionotroopsete GABA retseptorite aktiveerimise kaudu. Metabotropiilsed retseptorid toimivad metaboolsetes protsessides ja aktiveerivad pärast stiimuli sidumist sekundaarsete messenger ainete moodustumist signaali kaskaadis.

Anatoomia ja struktuur

Kõik inimese närvisüsteemi GABA retseptorid asuvad kummalgi ühel närvirakul. Iga retseptor on niinimetatud transmembraanne valk. Transmembraansed valgud vastavad integraalsetele membraanvalkudele, millel on üks või mitu transmembraanset domeeni.

Integreeritud membraanivalkude katmiseks kasutatavat lipiidide kaksikkihti nimetatakse transmembraanseks domeeniks. Retseptorid on varustatud struktuuridega, millega teatud ained võivad seonduda. Nende seondumissaitide fikseeritud struktuuri tõttu reageerivad kõik GABA retseptorid eranditult spetsiifilistele mõjudele ja on seetõttu võimelised seonduma ainult teatud messenger-ainete või neurotransmitteritega. Retseptorid seovad spetsiifiliselt peamiselt neurotransmitterit γ-aminovõihapet. Vastupidiselt teistele GABA alarühmadele on GABAB retseptor G-valguga seotud retseptor, mis võib istuda nii pre- kui ka postsünaptiliselt.

GABAA retseptorid vastavad ligandiga aktiveeritud ioonkanalitele, mis on vesiniku ja kloriidkarbonaadi ioonidele läbitavad. Need on heteropentameerid ja koosnevad seega kõigist viiest alaühikust, mis igaüks rakumembraani neli korda sirutavad. Homoloogseteks alaühikuteks on kuus esindajat α1 kuni α6, kolm esindajat β1 kuni β3, kolm esindajat γ1 kuni γ3 ja δ, ε, π või θ, mõlemad esindavad ühte esindajat. ρ-l on kolm esindajat vahemikust ρ1 kuni ρ3. Ajus koosnevad retseptorid tavaliselt kahest α, kahe β ja ühest γ alaühikust. Lisaks γ-aminovõihappe sidumissaidile on GABAA retseptoritel ka allosteerilised sidumissaidid, mis reageerivad bensodiasepiinidele ja asuvad γ subühikus. Neurosteroidide ja barbituraatide sidumiskohad asuvad β subühikus.

Funktsioon ja ülesanded

GABA retseptorid on kas ligandiga ühendatud või metabotroopsed. Ligandiga retseptorid hõlmavad GABAA ja GABAC retseptoreid. Ainult GABAB-i retseptor on metabotroopne. Ligandiga GABAA retseptor on kloriidioonide kanal. Kui see seondub GABA-ga, voolab Cl sisse. See sissevool näitab närvirakku pärssivat toimet. Need alavariandid on ajus laialt levinud ja vastutavad närvirakkude erutuse ja summutamise vahelise tasakaalu eest.

Nende retseptoritega seostuvad kesknärvisüsteemi depressandid nagu bensodiasepiinid, propofool või epilepsiavastased ravimid. Bitsukulliin ei saa ligandiga GABAA-ρ-retseptorit pärssida. Seega sellised toimeained nagu epilepsiavastased ravimid nendele piirkondadele peaaegu mingit mõju ei avalda. Metabotroopne GABAB-retseptor leitakse kas presünaptiliselt või postsünaptiliselt. Kui GABA seostub presünaptiliste retseptoritega, voolab sisse rohkem K + -. Ca2 + sissevool väheneb. See viib hüperpolariseerumiseni: saatja vabanemine on pärsitud.

Postsünaptilise variandiga seondumisel aktiveeritakse suurenenud K + sissevool. Sel viisil luuakse pärssiv postsünaptiline potentsiaal. Seda tüüpi GABA retseptor on tundlik selliste ainete suhtes nagu lihasrelaksant baklofeen. Kokkuvõtlikult võib öelda, et GABAA retseptorid on jaotunud ajus ja seljaajus, kus nad on mõnikord kesknärvisüsteemi pärssimisel kõige olulisemad retseptorid. Basaalganglionides ja väikeajus on need retseptorid seotud motoorse juhtimisega.

Talamuses aitavad retseptorid und esile kutsuda ja seda säilitada. Seljaajus paiknevad GABA retseptorid motoneuronitel, kus nad osalevad refleksiringluses ja liikumiste koordineerimises.

Haigused

GABA retseptorid on kliiniliselt ja farmakoloogiliselt olulised, eriti seoses ainetega, mis võivad neid siduda. See kehtib näiteks alkoholi kohta.

Alkohoolikud seovad GABAA retseptoritega ja suurendavad kloriidioonide läbilaskvust närvirakkude membraanil. See viib hüperpolariseerumiseni ja aktsioonipotentsiaali sagedus väheneb. Kuna ergastav süsteem on samal ajal alkoholi seondumise tõttu NMDA retseptoritega pärsitud, on alkoholil rahustav toime. See suhe võib olla asjakohane alkoholimürgituse korral ja see on oluline seos ka kliinilises praktikas krooniliste alkoholisõltlastega.

Peale selle võivad kesknärvisüsteemi seisundit mõjutada farmakoloogilised ained, mis on võimelised seonduma GABA retseptoritega. See mängib olulist rolli kliinilises praktikas mitmesuguste neuroloogiliste haiguste ravis. Näiteks epilepsia ravi põhineb sellel seosel, kuid üldiselt on teraapia põhikomponent närvisüsteemi sihipärane manipuleerimine ravimite manustamise kaudu. Rahustitel, näiteks bensodiasepiinidel, on rahustav toime. Sama kehtib ka barbituraatide kohta, mida sageli kasutatakse anesteesia esilekutsumiseks.

Epilepsiavastased ravimid, näiteks valproaat, takistavad epilepsiahooge, blokeerides retseptoreid. Tiagabiin pärsib GABA omastamist ja suurendab selle kontsentratsiooni sünaptilises lõhes, nii et epilepsiahooge väheneb. Samuti on paljudel ravimitel stimuleeriv toime GABAA retseptoritele ja see võib põhjustada sõltuvusi. Sõltuvust vahendavad α1 sisaldavad retseptorid. Nende stimuleerimine põhjustab vastava neuroni teatud AMPA retseptorite funktsionaalseid muutusi neuroplastilistes protsessides.

Kesknärvisüsteemi tüüpilised ja tavalised haigused

• epilepsia
• Alzheimeri tõbi, dementsus, Parkinsoni tõbi
• depressioonid