Racemate

Nagu Racemate on segu kahest keemilisest ainest, mis erinevad ainult oma kolmemõõtmelise struktuuri poolest. Need on üksteisega seotud nagu pilt ja peegelpilt ning neil kõigil võib olla inimkehale väga erinev farmakoloogiline toime.

Mis on võistluskaaslane?

Ratsemaat (ka ratseemiline segu) kirjeldab kahe keemilise aine segu, mis esinevad üksteisega samas proportsioonis. Need erinevad oma kolmemõõtmelise struktuuri poolest, mis tuleneb aatomite vastavast paigutusest.

Kui aatomil on neli sidet veel nelja erineva aatomi või aatomirühmaga, nimetatakse seda aatomit kiraalseks. Kui keemilisel ühendil on vähemalt üks kiraalne aatom, saavad neli sidumispartnerit kiraalse aatomi ümber kasutada kahte erinevat paigutust.

Selle tulemuseks on kaks ainet, niinimetatud enantiomeerid, mis on ruumilise struktuuriga üksteisega seotud, näiteks pilt ja peegelpilt või vasak- ja parempoolne kinnas: Ehkki need sisaldavad täpselt samu aatomeid või aatomirühmi, ei saa neid viia kokku ja seetõttu on nad üksteisest lahus selgelt eristatav. Neid nimetatakse tavaliselt (R) ja (S) enantiomeerideks.

Farmakoloogiline toime

Aine enantiomeerid erinevad oma füüsikaliste omaduste poolest ainult optilise aktiivsuse poolest. Aine on optiliselt aktiivne, kui see mõõdab valguse teatud omadust selle läbimisel. See on üks viise vastavate enantiomeeride eristamiseks ja see on oluline kriteerium potentsiaalselt ratseemilise segu puhtuse testimisel.

Enantiomeerid erinevad sageli oma füsioloogiliste omaduste poolest märkimisväärselt, mis tähendab, et nende diferentseerumisel või ratsemaadi puhtusel on farmaatsias suur tähtsus. Igal ravimil on inimkehas toimimiskoht, nn sihtmärk, kus see on keha enda struktuuride poolt äratuntav. Need struktuurid on enamasti ise kiraalsed ja tunnevad tavaliselt ära ainult aine teatud enantiomeeri.

Seetõttu on ravimite tootmisel äärmiselt oluline, et tootes sisalduks ainult efektiivne enantiomeer. Vastasel juhul võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, kuna näiteks peeglit moodustav (sageli vähem efektiivne) enantiomeer seob kehas hoopis teise koha ja võib esile kutsuda soovimatu reaktsiooni.

Samuti on võimalik, et vale enantiomeer võib kehas toimuva ensüümi toimel laguneda enne, kui see isegi jõuab sihtmärgini. Või seondub see transpordivalguga ja jõuab seega kehas soovimatusse kohta. Koostoime võimalused on äärmiselt mitmekesised, mistõttu on kõrvaltoimed vaevalt ennustatavad, kui tootes on ratsemaat või mitte-enantiomeerselt puhas segu.

Vähem tõsine, kuid praktiline näide on lõhna- ja maitseained. Ka meie nina haistmisretseptoritel on kiraalsus ja need on kohandatud teatud aineid ära tundma. Loodusliku toote üks enantiomeer lõhnab köömne järele, vastav peeglit moodustav enantiomeer aga piparmünt.

Meditsiiniline rakendus ja kasutamine

Paljudel ravimites aktiivsete koostisosadena kasutatavatel orgaanilistel ühenditel on kiraalsed aatomid ja seega erinevad enantiomeerid. Seetõttu tuleb nende ainete sünteesi ajal hoolitseda selle eest, et toode oleks võimalikult enantiomeerselt puhas.

Järgnev eraldamine on tehniliselt väga keeruline, mistõttu mõnel juhul on kõrvaltoimed lubatud ja ratsemaat kiidetakse heaks ravimiks. Kuna kaasnevatel enantiomeeridel on sageli erinev tugevus, tuleb lõpptoote annus sel juhul kõrgem, et saavutada sama efektiivsus kui enantiomeerselt puhta ravimil.

Näiteks anesteetilisel ketamiinil on (S) -enantiomeer, millel on parem analgeetiline ja anesteetiline toime ning vähem psühhotroopseid kõrvalmõjusid kui vastaval (R) -enantiomeeril. Siin on patsiendile kasulik, kui kasutatakse (S) -enantiomeerselt puhast raviainet.

Teine näide on valuvaigistav ibuprofeen, mis on tavaliselt saadaval ratsemaadina. Ainult (S) -enantiomeeril on valuvaigistav toime, (R) -enantiomeer on aga sama hea kui ebaefektiivne. Kuid teatud osa neist muundub endogeense ensüümi abil kehas efektiivseks (S) vormiks. Seetõttu pole enantiomeeride keerulist sünteesi ega järgnevat eraldamist vaja.

Riskid ja kõrvaltoimed

Enantiomeeri ebaefektiivsus on ratseemilise segu kasutamisel ravimina suhteliselt kahjutu kõrvaltoime. Traagiline näide väga tõsistest kõrvaltoimetest on unerohi Contergan koos toimeaine talidomiidiga. Conterganit reklaamiti 1950ndatel mittesurmava uneabina ja see oli rasedate seas populaarne, kuna see vähendas ka hommikust iiveldust. Kuni selle ajani tehtud loomkatsed ei näidanud peaaegu mingeid kõrvaltoimeid. Pärast turuletoomist ilmnes vastsündinutel siiski rohkem väärarenguid ja ravim eemaldati Saksamaa turult nelja aasta pärast.

Seejärel uurisid paljud uuringud talidomiidi toimemehhanismi ja suutsid näidata, et molekul seostub sündimata lapse kasvufaktoriga ja häirib seega embrüonaalset arengut. Siiani ei saanud seda teratogeenset toimet kindlalt omistada kummalegi kahele enantiomeerile, eriti kuna kaks enantiomeeri muunduvad kehas üksteiseks. Sarnased uuringud viitavad aga sellele, et talidomiidi (S) -enantiomeeril võib olla kahjulikum mõju.

Lokaalanesteetikumi bupivakaiini kasutamisel on oluline oht juhuslikuks vereringesse sattumiseks. (R) -enantiomeer vallandab südame löögisageduse tugevama languse kui vastav (S) -enantiomeer. Kuid mõlemal on võrreldav anesteetiline toime. Kui siin kasutatakse (S) -enantiomeerselt puhast toimeainet, saab neid patsiendi jaoks tõsiseid kõrvaltoimeid vähendada.