Sunitinib

Sunitinib on vähiravim ja seda kasutatakse seedetrakti stroomakasvajate (GIST), kõhunäärme neuroendokriinsete kasvajate või neerurakkude kasvajate korral, mida ei saa enam kirurgiliselt eemaldada. Seda turustatakse kaubanime Sutent® all ja toodab Pfizer. Sunitiniib võib kilpnäärmehormoonidega suheldes põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid.

Mis on Sunitinib?

Sunitiniib on niinimetatud retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja seda kasutatakse selliste vähivormide raviks, mida ei saa enam kirurgiliselt ravida. Sunitiniibi toimeaine sisaldab keerulise keemilise struktuuriga aromaatset luustikku. Selle keemiline molekulaarne valem on C22H27FN4O2.

Sunitiniibi kasutatakse asendusravimina, kui imatiniibiga ravi ei taluta. Imatiniib on ka türosiinkinaasi retseptori inhibiitor. Retseptori türosiinkinaasid vastutavad fosfaatrühmade ülekandmise eest proteiini türosiinijääkidesse. Vastavaid valke mõjutab nende aktiivsus märkimisväärselt. Retseptori türosiinkinaasid vahendavad terveid signaali kaskaade rakus.

Samal ajal mõjutavad need ka rakkude vohamist, s.o. H rakkude paljunemist rakkude jagunemise kaudu, kuna nad toimivad ka kasvufaktorite retseptoritena. Need on eriti kasvufaktorid VEGF, PDGF, c-Kit, FLT, RET või CSF. VEGF (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) toimib signaalmolekulina ja stimuleerib veresoonte moodustumist (vaskulogenees). Kasvufaktor PDGF (trombotsüütidest tuletatud kasvufaktor) toimib mitogeenina (rakkude jagunemise stimulaatorina), eriti sidekoe rakkude jaoks. Täpsemalt, valgu c-komplekt vahendab tüvirakkude rakkude proliferatsiooni.

Rakkude jagunemisel mängivad suurt rolli ka kõik muud kasvufaktorid. Kui need moodustuvad suuremal määral, stimuleeritakse ka rakkude jagunemist ja võib areneda vähkkasvaja. Eespool nimetatud kasvufaktorid mängivad rolli seedetrakti stroomatuumorite (GIST), kõhunäärme neuroendokriinsete kasvajate (NET) ja neerurakkude kartsinoomide tekkes.

GIST-id on seedetrakti sidekoe haruldased kasvajad. Neuroendokriinsed kasvajad on samuti haruldased ja stimuleerivad teatud hormoonide tootmist. Kasvuteguri retseptorite blokeerimisega võib ravim sunitiniib piirata nende aktiivsust ja pärssida seega vähi kasvu.

Farmakoloogiline toime

Sunitiniibil on teatud vähirakkude kasvu pärssiv toime. See kehtib eriti seedetrakti, neerude ja neuroendokriinsete kasvajate sidekoe rakkude kohta. Toimeaine blokeerib niinimetatud retseptori türosiinkinaasid.

Türosiinkinaasid on ensüümid, mis viivad fosfaatrühmad teiste valkude türosiinijääkidesse. Valgu fosforüülitud saite tunneb ära teiste valkude SH2 domeenide järgi. Need seonduvad fosforüülitud saitidega ja võimaldavad seega signaalide edastamist.

SH2 domeen on iseloomulik valgu segment, milles on umbes 100 aminohapet. Selle seostumise tõttu toimub valgu konformatsiooniline muutus, mis kandub edasi teistele valkudele. Sellest areneb signaalikaskaad. Retseptori türosiinkinaasid fosforüülivad retseptori valke, mis toimivad valkude dokkimispunktidena, mis seejärel aktiveeruvad seondumise tõttu ja vahendavad täiendavalt teatud efekte. Nende valkude hulka kuuluvad ka kasvufaktorid, mis vastutavad rakkude paljunemise eest. Kasvufaktorite suurema moodustumisega võib rakkude kasv kontrolli alt väljuda, põhjustades vähi arengut.

Kuna kasvufaktorid saavad oma mõju avaldada alles siis, kui nad seostuvad retseptoritega, võib nende pärssimine peatada vähkkasvajate kasvu.

Retseptoril on omakorda võimalik seostuda kasvufaktoritega, mis on tingitud retseptori türosiinkinaaside fosforüülimisest. Ent kui ravim sunitinib blokeerib retseptori türosiinkinaasid, siis kasvufaktoritega seostumist ei toimu. Seega jäävad kasvufaktorid passiivseteks ega saada signaali rakkude kasvu kohta. Vähkkasvajate korral tähendab see kasvu peatumist või aeglustunud kasvu.

Meditsiiniline rakendus ja kasutamine

Nagu juba kirjeldatud, kasutatakse ravimit sunitiniib spetsiaalsete vähkide, näiteks seedetrakti stroomatuumorite (GIST), kõhunäärme neuroendokriinsete kasvajate või neerurakkude kartsinoomi korral. Seal kasutatakse seda aga ainult kõlbmatute vähkkasvajate või metastaaside moodustamiseks.

Lisaks sellele toimib sunitiniib asenduspreparaadina, kui ravi ravimiga imatiniib põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid. Uuringud on näidanud, et see toimib eriti hästi nimetatud kasvajate korral. Mõnel juhul võib sunitiniibiga ravitud patsientide eluiga olla kahekordne võrreldes ravimata patsientidega. Lisaks võiks näidata, et ravitud inimeste elukvaliteet paraneb märkimisväärselt.

Sunitinib toimib pärast manustamist pikka aega. Selle poolväärtusaeg on umbes 40–60 tundi. Organismis metaboliseerub see ensüümi CYP3A4 (tsütokroom P450 3A4) abil ja saavutab veelgi suurema efektiivsuse. Metaboliit toimib isegi kauem kui toimeaine ise.

Riskid ja kõrvaltoimed

Sunitiniibi kasutamisel on kõrvaltoimeid. Täheldatakse väsimust, kõhulahtisust, kõrget vererõhku, ninaverejookse, suu limaskesta põletikku või nn käe-jala sündroomi. Käe-jala sündroom põhjustab jalgade ja peopesade valulikku punetust ja turset. Tavaliselt on see sündroom keha reaktsioon tsütotoksiliste ravimite manustamisele.

Sunitiniibi teine ​​kõrvaltoime on ensüümi kilpnäärme peroksüdaasi pärssimine. Kilpnäärme peroksüdaas vastutab joodi lisamise eest türosiini, moodustades kilpnäärmehormoonid T3 ja T4. See võib sunitiniibiga ravi ajal põhjustada kilpnäärme alatalitlust. Sunitiniibiga keemiaravi ajal sageli täheldatud väsimus on tõenäoliselt tingitud sellest.

Sunitinibi ei tohi kasutada ülitundlikkuse korral toimeaine suhtes.