Allosteeriline pärssimine (mittekonkureeriv pärssimine)

in allosteeriline pärssimine või mittekonkureeriv pärssimine Inhibiitorid seostuvad ensüümi allosteerilise keskusega ja vähendavad sel viisil selle aktiivsust. Seostumise tagajärjel muutub konformatsioon, mis osaliselt või täielikult blokeerib ensüümi funktsiooni. Allosteerilist pärssimist peetakse vähiteraapiaks.

Mis on allosteeriline pärssimine?

Inhibeerimist kasutatakse meditsiinis bioloogiliste protsesside aeglustumise, viivituse või blokeerimise kirjeldamiseks. Toiming võib pidurdamise tõttu peatuda. Biokeemias vastab pärssimine tavaliselt ensüümi pärssimisele. Seda tüüpi pärssimine võib olla kas konkureeriv või mittekonkureeriv. Konkureerimatut pärssimist nimetatakse ka allosteeriliseks pärssimiseks.

Seda tüüpi pärssimisega on eesmärk siduda inhibiitorid väljaspool inhibeeritavate protsesside aktiivseid keskusi. Kasutatavad inhibiitorid ja nende sidemed mõjutavad negatiivselt protsessis osaleva ensüümi funktsiooni. Kasutatavaid inhibiitoreid tuntakse ka allosteeriliste efektoritena ja erinevalt ensüümide konkureerivast inhibeerimisest ei akumuleeru nad aktiivse protsessi keskuses, vaid vastava ensüümi muudes kohtades. Need asuvad ensüümi allosteerilises keskpunktis ja muudavad sel viisil selle kehaehitust. See konformatsiooni muutus muudab ensüümi substraadi sidumise aktiivse saidiga võimatuks või vähemalt muudab selle keeruliseks.

Funktsioon ja ülesanne

Ensüümid on iga organismi olulised komponendid. Keha enda ained osalevad kõigis ainevahetusprotsessides ja katalüüsivad enamikku biokeemilistest reaktsioonidest. Keharakud vajavad ensümaatiliste protsesside reguleerimiseks teatud mehhanisme, et mõjutada ensüümide spetsiifilist aktiivsust.

Ensüümid aktiveeritakse sageli modifikatsioonide kaudu ja nende aktiivsus on reguleeritud. Sidumine teatud ainetega võib mängida rolli ka ensüümide aktiivsuse reguleerimisel. Siduvaid aineid nimetatakse ka efektoriteks, mida sõltuvalt nende toimest ensüümile nimetatakse kas aktivaatoriteks või inhibiitoriteks. Aktivaatorid suurendavad ensümaatilist aktiivsust ja soodustavad sellega seotud reaktsiooni. Inhibiitorid vähendavad ensümaatilist aktiivsust ja pärsivad vastavaid reaktsioone.

Ensüümi aktiivkeskmes olevad inhibiitorid põhjustavad niinimetatud konkureerivat inhibeerimist ja võtavad aktiivse tsentri sidumiskohad. Mittekonkureeriva pärssimise korral seostub inhibiitor teatud ensüümi allosteerilise keskusega ja põhjustab seega aktiivkeskuse struktuurimuutuse. Nende protsesside tulemusel kaotab ensüüm kas osaliselt või täielikult oma funktsiooni. Tagasiside pärssimine või lõpptoote pärssimine on seda tüüpi pärssimise erivorm. Sünteetiliste ahelate saadus pärsib sünteesis osalevat ensüümi.

Igat tüüpi allosteeriline pärssimine on vastupidine. See protsess vastab allostriliste efektorite eemaldamisele. Mis tahes mittekonkureeriv pärssimine põhineb inhibiitori I seondumisel ensüümi E allosteerilise keskusega. See seondumine ei mõjuta substraadi seondumist. Inhibiitor ei saa seonduda mitte ainult vaba ensüümiga, vaid ka selle ensüümi-substraadi kompleksiga, kuna see ei pea seonduma ensüümi siduvas osas. Vastav substraat reageerib analoogselt ka ensüümi inhibiitori kompleksiga. Moodustunud ensüümi-inhibiitori-substraadi kompleks ei jaota saadud produkti siiski ära. Konkurentsivõimelise pärssimise üksikjuhtudel võib inhibiitorite spetsiifiline käitumine erineda tavapärasest enam-vähem.

Haigused ja tervisehäired

Ensümaatiliste protsesside pärssimine on inimkehas ülioluline regulatsioonitüüp. Neid võivad häirida näiteks geneetilised defektid, eriti mutatsioonid. Sellised mutatsioonid võivad mõjutada inimkeha mitmesuguseid ehitusplokke, millel on roll ensüümi inhibeerimisel. Pärssimise puudumise tagajärjed võivad olla erinevad.

Näiteks võib kusihappe kõrgenenud sisaldus olla seotud ensümaatilise pärssimise häiretega. Kui kusihappe kontsentratsioon veres suureneb ja uriiniga ei eritu piisavalt, ladestuvad soolad liigestesse ja võivad seega soodustada podagra sõlmede teket. Kusihappe kristallid põhjustavad liigeste sisemises nahas põletikulisi reaktsioone, näiteks neid, mis on seotud podagra ägeda rünnakuga. Suurenenud kusihappe sisaldus võib olla tingitud allosteerilise pärssimise puudulikkusest, mis soodustab niinimetatud puriinnukleotiidide suurenenud biosünteesi.

Allosteerilised pärssimised ei moodusta mitte ainult mitmesuguste haiguste alust, vaid neid kasutab meditsiin nüüd ka terapeutilistel eesmärkidel. Näiteks BCR-ABL allosteeriline pärssimine on kromosoom-positiivse leukeemia praegune raviprintsiip. Kaasaegne meditsiin kasutab allosteerilise inhibeerimise põhimõtet ka teistes vähiteraapia valdkondades. Teadlased otsivad praegu vähiuuringute kontekstis inhibiitoreid. Sellega seoses on USA uurimisrühmad avastanud näiteks Ral-valgud, mis näivad olevat vähiuuringute jaoks eriti huvipakkuvad. Kuid veel ei saa rääkida kasutatavast narkootikumist. Sellegipoolest on allosteeriline ja mittekonkureeriv pärssimine valdkond, mis aitab kujundada vähiravi tulevikku.