Kolesterooli biosüntees

Kolesterooli biosüntees võimaldab keharakkudel 18 etapis sünteesida kolesterooli lihtsatest toorainetest. See biosüntees toimub peamiselt maksas ja soolestiku seintes. Pärilikud metaboolsed haigused, näiteks Tangeri tõbi, võivad häirida kolesterooli biosünteesi.

Mis on kolesterooli biosüntees?

Inimkeha toodab oma kolesterooli biokeemilises protsessis 18 erinevas etapis. Seda protsessi nimetatakse ka kolesterooli biosünteesiks. Enamiku üldkolesteroolist moodustab keha. Toidu kaudu võetakse ainult minimaalne osa.

Kolesterool on lipiid, mis on oluline paljude keha funktsioonide täitmiseks. Näiteks steroidhormoonide sünteesi korral sõltub keha kolesteroolist. Sama kehtib mitmesuguste säilitusprotsesside ja rakumembraanide ehituse kohta.

Kolesterooli biosünteesi metaboolne rada võimaldab kõigil rakutuumaga elusolenditel toota olulist lipiidi lihtsatest elementidest. Keha kolesterooli tootmist reguleeritakse vastavalt vajadusele. Ainete transformatsioon toimub tsütosoolis ja rakkude endoplasmaatilises retikulumis. Transkriptsioonifaktorid reguleerivad protsesse ja mõjutavad biosünteesi kas positiivselt või negatiivselt.

Bloch ja Lynen said 1964. aastal Nobeli preemia kolesterooli metabolismi uurimise eest. Popják ja Cornforth andsid samuti olulise panuse kolesterooli biosünteesi uuringutesse.

Funktsioon ja ülesanne

Inimkeha toodab biosünteesis iga päev umbes 700 milligrammi kolesterooli ja kogu kehasse on ehitatud umbes 150 grammi kolesterooli. Suures koguses lipiide leidub peamiselt ajus ja neerupealistes. Kolesterool täidab rakumembraanides stabiliseerivaid funktsioone ja on seetõttu oluline ehitusmaterjal.

Inimestel toimub kolesterooli biosüntees peamiselt soole limaskestas ja maksas. Kuigi paljud keha rakud on võimelised sünteesima kolesterooli, moodustab maks ikkagi suurema osa kolesteroolist.

Kuna keha kolesterool ei suuda aju vere-aju barjääri ületada, peab aju tootma kolesterooli kesknärvisüsteemis ise. Aju kolesterool moodustab umbes 24 protsenti üldkolesteroolist.

Kolesterooli sünteesi väljundiks on DMAPP, mida toodetakse mevalonaadi metabolismi teel. Kolesterooli biosünteesi moodustavad 18 vaheetappi. Enne sünteesi sünteesib keha atsetüül-CoA. See protsess toimub mevalonaadi biosünteesi raja kaudu. HMG-CoA kaudu muundatakse lähteaine atsetüül-CoA mevaloonhappeks. Mevalonaadi biosünteesi raja lõppsaadused on dimetüülalüülpürofosfaat ja isopentüülpürofosfaat.

Alles nüüd algab tegelik kolesterooli biosüntees. Meyalonaadi biosünteesi raja kaks lõpp-produkti ühendatakse, moodustades geranüülpürofosfaadi. See ühend muundatakse farnesüülpürofosfaadiks. Kaks farnesüülpürofosfaati osalevad kondensatsioonireaktsioonis ja muundatakse selle reaktsiooni käigus skvaleeniks. Sellest saadakse (S) -2,3-epoksüskvaleen, mis omakorda muundatakse lanosterooliks. Lanosterool osaleb demetüülimises. Nii saab sellest 4,4-dimetüül-5a-kolesta-8,14,24-trieen-3β-ool.

Sel hetkel toimuvad mitmed oksüdatsioonireaktsioonid, mis annavad tulemuseks 14-demetüüllanosterooli. Oksüdatsiooni lõppsaadused muundatakse zymosterol-karboksülaadi abil zymosterooniks. Sellele järgneb zümosterooni vähenemine, mille tulemuseks on zymosterol. 5a-Cholesta-7,24-dieen-3β-ooli kaudu saadakse see 7-dehüdrokolesterool. Selle toote hüdrogeenimisel tekib lõpuks kolesterool.

Haigused ja tervisehäired

Perekondliku hüperkolesteroleemia nime all on teada mitmesugused pärilikud haigused, mis mõjutavad kolesterooli metabolismi. Sõltumata toitumisest põhjustavad need häired vereplasmas kolesterooli taset märkimisväärselt. Sekundaarsete haigustena võivad vaskulaarsed haigused ja südameatakkid tekkida juba varases eas. Haigus on põhjustatud LDL-retseptorit kodeeriva geeni defektist. Selle puuduse tõttu on LDL-retseptor välja arenenud ainult osaliselt või puudub üldse. Ennekõike suureneb mõjutatud isikute LDL-väärtus märkimisväärselt. Ksantoomid kujundavad kliinilise pildi. Need on rasvavarud nahas, siseorganites ja kesknärvisüsteemis.

Hüperkolesteroleemia ei pea olema perekondlik, seda võib ka omandada. Omandatud vorme vallandab peamiselt alatoitumus. Diabeet võib olla esmane haigus. Rasvumine või krooniline neerupuudulikkus on sageli seotud ka kõrge kolesteroolitasemega.

Lisaks dieetidele kasutatakse keskmisest kõrgema kolesterooli raviks peamiselt selliseid ravimeid nagu CSE inhibiitorid. Statiinid võivad pärssida kolesterooli biosünteesi. Ravi CSE inhibiitoritega on suunatud sellele pärssimisele. Need takistavad HMG-CoA reduktaasi ja võimaldavad seerumis kolesterooli kontsentratsiooni üldist alandamist. Sel viisil saab näiteks aeglustada sekundaarse haiguse arterioskleroosi. Kolesterooliga seotud südameinfarkti või muid kaasuvaid haigusi, kui kolesterooli tase on liiga kõrge, saab vältida ka CSE inhibiitoriga.

Hüpokolesteroleemia on vastupidine hüperkolesteroleemiale. Madal seerumi kolesteroolisisaldus, nagu esineb hüpokolesteroleemia taustal, on enamikul juhtudest seotud pahaloomulise vähiga. Vähiga seotud hüpokolesteroleemia korral hinnatakse madalat kolesteroolitaset üldjuhul suremuse riskifaktoriks.

Alatalitlus, AIDS või rasked nakkused on ka väga madala kolesteroolitaseme põhjused. Kuid hüpokolesteroleemia võib ilmneda ka päriliku haiguse osana. Selle näiteks on Tangeri tõbi. Selle haigusega patsiendid kannatavad eriti HDL hüpokolesteroleemia all.