Esilekutsuv

Esilekutsuv-Teooria ulatub tagasi Koshlandi ja vastab klahviluku põhimõtte laiendamisele, mis põhineb anatoomiliste struktuuride sobivuse täpsusel. Indutseeritud sobivus viitab ensüümidele nagu kinaas, mis muudavad nende konformatsiooni, moodustades ensüümi-ligandi kompleksi. Ensüümidefektide korral võivad häired mõjutada indutseeritud sobivuse põhimõtet.

Mis on indutseeritud sobivus?

Paljud kehas toimuvad protsessid toimivad võtmelukustuse või kinda-kätte-põhimõtte järgi. See kehtib näiteks liigendatud ühenduste kohta. Liigespea haakub liigendi pistikupessa nagu lukk võti või kinda käes olev käsi. Uks avaneb alles siis, kui võti on täpselt lukus. Samas kontekstis avatakse keha teatud funktsioonid alles siis, kui struktuurid vastavad täpselt.

Indukteeritud sobivus on luku sisse-lukustamise põhimõtte eriline vorm. See on teooria valgu-ligandi komplekside moodustamiseks, näiteks ensüümi-substraadi kompleks ensüümi katalüüsitud reaktsioonide kontekstis.

Daniel E. Koshlandi peetakse esimeseks teooria kirjeldajaks ja postuleeriti seda esmakordselt 1958. aastal. Erinevalt klahviluku põhimõttest ei eelda indutseeritud sobivuse teooria kahte staatilist struktuuri. Eelkõige valgu-ligandi komplekside puhul peaks kompleksi moodustumist võimaldama kaasatud valgu konformatsiooniline muutus. Ligand ja valk või pigem ensüüm, Koshland, mida peetakse dünaamiliseks ja rääkis interaktsioonist, mis viib keeruka moodustumise huvides mõlemad partnerid kehaehituse muutusele.

Funktsioon ja ülesanne

Ensüümide ja substraatide vahel on seondumisspetsiifilisus. See siduv eripära eeldab võtme lukustamise põhimõtet. Igal ensüümil on aktiivne keskus. Ligandiga keeruka moodustumise korral on see keskpunkt täpselt kujundatud nii, et see vastab peaaegu ideaalselt kavandatud põhimiku ruumilisele kujule.

Paljude ensüümide puhul on aktiivne keskus mõlemal juhul siiski vormis, mis pole eriti täpne, kui see pole substraadiga seotud. Näib, et see tähelepanek on vastuollu lukustamise ja võtmise põhimõttega, kuna ensüümid ja nende ligandid näivad esialgu oma kuju kohandavat.

Niipea kui ensüüm kinnitub end ligandiga, luuakse molekulaarsed interaktsioonid. Need interaktsioonid molekulidevahelisel tasandil muudavad ensüümi konformatsiooni. Konformatsiooni all mõistetakse üksikute aatomite erinevaid võimalikke paigutusi molekulis, mis tulenevad telje ümber toimuvast lihtsast pöörlemisest. Ensüümide konformatsiooni muutus vastab muutusele nende molekulide ruumilises paigutuses ja võimaldab moodustada ainult ensüümi-substraadi kompleksi.

Ensüümidena heksokinaas katalüüsib näiteks glükolüüsi esimest etappi. Niipea kui need ensüümid puutuvad kokku glükoosialusega, võib täheldada indutseeritud sobivust "indutseeritud sobivuse" moodustumise mõttes. Ensüüm heksokinaas fosforüülib oma ligandi glükoosi, tarbides ATP-d glükoos-6-fosfaadi moodustamiseks.

Vee struktuur sarnaneb C6 aatomi alkoholirühmas sisalduvaga, mida ensüüm fosforüleerib reaktsiooni käigus. Väikese suuruse tõttu võiksid veemolekulid kinnituda ensüümi aktiivkeskmesse, nii et tekiks ATP hüdrolüüs. Kuid indutseeritud sobivus võimaldab heksokinaasil katalüüsida kõrge spetsiifilisusega glükoosi muundamist, nii et ATP hüdrolüüs peab toimuma vähesel määral. Indutseeritud istuvuse korral suureneb substraadi spetsiifilisus.

Inimorganismis võib seda põhimõtet täheldada eriti kinaaside puhul. Indutseeritud kohanemine ei kehti kõigi ligandi-retseptori komplekside kohta, kuna mõlema partneri konformatsioonilised muutused on paljudel juhtudel loomulikud piirid.

Haigused ja tervisehäired

Erinevate ensüümidefektide korral on indutseeritud sobivuse põhimõte häiritud. Näiteks fenüülketonuuria korral on ensüümide aktiivsus piiratud või ebaõnnestuvad täielikult. Tavaliselt on selle põhjuseks geneetiline defekt. Fenüülketonuuria korral on ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaas defektne. Fenüülalaniin ei muundu enam türosiiniks ja akumuleerub vastavalt. Tekivad neurotoksilised ained, nii et lisaks vaimsetele puuetele on patsiendil ka krambid. Ensüümidefektid on tavaliselt geneetilised ja põhjustatud DNA valesti kodeeritud aminohappejärjestusest.

Ensüümidefektidest põhjustatud ainevahetushaigusi ja sellist häiritud indutseeritud sobivuse põhimõtet tuntakse ensüümidena. Püruvaadi kinaasi defektid esinevad näiteks valesti kodeerivas PKLR geenis. See geen asub 1. kromosoomi geeni lookuses 1q22. On teada mitmesugused püruvaatkinaasi PKLR alleeli mutatsioonid, mis näitavad R-vormi puudusi.

Hersi haigust nimetatakse taas VI tüüpi glükogenoosiks ja see kuulub glükogeeni säilitushaiguste rühma. See on autosoomne retsessiivne või X-seotud metaboolne häire, mis on põhjustatud ensüümi puudustest. Täpsemalt, põhjus peitub maksa ja lihaste fosforülaasi kinaasisüsteemi erinevates ensüümidefektides. Sellega seoses on teada näiteks maksa X-seotud fosforülaasi-b-kinaasi defekt, autosomaalse retsessiivse pärandi maksa fosforülaasi defekt ning fosforülaasi-b-kinaasi kombineeritud rike maksas ja lihastes.

Seoses maksa fosforülaasiga lokaliseerusid põhjustavad mutatsioonid PYGL geenil ja on seetõttu kromosoomis 14q21 kuni q22. Maksa lihase kombineeritud fosforülaasi defitsiit on seotud mutatsioonidega PHKB geenis lookuses 16q12-q13. Maksa fosforülaasi kinaasi X-seotud defekti suhtes tuvastati põhjuslikud mutatsioonid PHKA2 geenis lookuses Xp22.2-p22.1. Ka teised glükogenoosid võivad vastava kinaasi indutseeritud sobivuse efekti tühistada või selle raskemaks muuta.