Polümüksiinid

Polümüksiinid on antibiootikumid, mis võitlevad peamiselt gramnegatiivsete bakteritega. Kuid toimeained toimivad ainult väljaspool keha rakke asuvatele bakteritele. Nende efektiivsus põhineb nende reaktsioonil bakteriraku membraanide fosfolipiididega.

Mis on polümüksiinid?

Polümüksiinid on keerulised hargnenud polüpeptiidid, mis koosnevad tavaliselt kümnest aminohappest. Lõpus on neil hüdrofoobsed rasvhapped. Molekulaarstruktuur võimaldab moodustada polaarsuse, mis vastab rakumembraanide fosfolipiidide omale. See võimaldab neil molekulidel suhelda fosfolipiididega ja hävitada nende struktuuri. Selle tagajärjel lahustub bakteriraku membraan. Kui see täielikult hävitatakse, toimub bakteri rakusurm.

Polümüksiinid jõuavad aga ainult rakkudest väljapoole paigutatud bakteriteni. Kui bakterid on juba keharaku membraanist läbi käinud, ei saa need toimeained neid enam hävitada.

Peamiselt kasutatakse polümüksiinide kahte toimeainet. See on ühelt poolt polümüksiin B ja teiselt poolt toimeaine kolistiin. Mõlema aine toimeviis on sarnane. Polümüksiine ei saa siiski parenteraalselt imenduda (mööda soolestikku), kuna neil on neerudele neurotoksiline ja kahjulik toime. Seetõttu manustatakse uuemates rakendustes kolistiini eelravimi vormis naatriumkolistimetaatina (CMS).

Farmakoloogiline toime

Polümüksiine kasutatakse peamiselt patogeensete gramnegatiivsete bakterite tõrjeks. Gramnegatiivsed ja gram-positiivsed bakterid erinevad oma rakumembraani struktuuris. Taani bakterioloogi Grami välja töötatud värvimismeetodi abil saab kaht bakterirühma üksteisest hõlpsalt eristada. Rakumembraani värvimiseks kompleksi moodustumisel kasutatakse põhivärvainet. Gram-positiivsed bakterid näitavad värvi, samas kui gram-negatiivsed bakterid ei plekita.

Gram-positiivsete bakterite rakumembraanis on paks peptidoglükaanidest valmistatud mureiini kest, samas kui gramnegatiivsetel bakteritel on ainult õhuke mureiini kiht. Need erinevused mõjutavad bakterite tundlikkust erinevate antibiootikumide suhtes. Teatavate antibiootikumide poolt või vastu otsuse võib teha Gram-värvi kiire määramise teel.

Oma polaarsuse tõttu reageerivad polümüksiinid peamiselt fosfolipiididega, mis on seotud polüsahhariididega. Nii moodustuvad keemilised sidemed polümüksiinide ja lipopolüsahhariidide (LPS) vahel. Gramnegatiivsete bakterite õhukese mureiinikihi tõttu saavutatakse LPS paremini polümüksiinidega. Selle tagajärjel hävitatakse rakumembraan, kuni kogu tsütoplasma sisaldus vabaneb ja bakterirakk sureb.

Bakterite tundlikkus polümüksiinide suhtes suureneb koos fosfolipiidide sisaldusega rakumembraanis. Leiti, et väga tundlike bakterite rakumembraanid seovad rohkem polümüksiine kui vähemtundlikud bakterid. Toimeainete keemiline muutus, näiteks terminaalsete rasvhapete eemaldamisega, võib tõhusust vähendada.

Samuti leiti, et mida suurem on antibiootikumide kontsentratsioon, seda paremini bakteritega võideldakse. Uuringutes oli võimalik jälgida mullide moodustumist bakterimembraanil, mis viis täieliku hävitamiseni. Kui kontsentratsioon oli liiga madal, ei suutnud membraani täielikult lahustuda ja bakter jäi ellu. Ravi osas pole vahet, kas bakterid puhkavad või jagunevad. Mõlemas faasis on võimalik võrdselt tõhus juhtimine.

Meditsiiniline rakendus ja kasutamine

Nii polümüksiin B-l kui ka kolistiinil on sama toime spekter. Muu hulgas on need eriti head võitluses gramnegatiivsete bakteritega nagu Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. või Aerobacter. Eriti tundlikud bakterid, mis reageerivad ravile hästi, on Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida või Pseudomonas aeruginosa.

Samuti võib ilmneda resistentsus polümüksiinide suhtes. Neid esineb siiski harva. Resistentsus võib tuleneda aktiivsete ainete muutustest bakteripinnal, rakumembraanile sisenemise pidurdamisest või bakteripinna muutumisest. Mõned bakterid moodustavad seedeensüüme, mis lõhustavad raku pinnal olevate polümüksiinide polüpeptiide. Lisaks sisaldavad mõned bakterid teatud pumbasid, mis suruvad antibiootikumid rakust välja. Bakteripinna muutus, mis on märgatav näiteks madalama fosfolipiidide tiheduse kaudu, võib samuti resistentsusele kaasa aidata.

Peamised kasutatud polümüksiinid on polümüksiin B või kolistiin. Mõlema aine toimemehhanism on sama. Kuid kolistiini võib kasutada ainult otse salvidena, inhalatsiooniteraapiate aerosoolides või suu kaudu soolestiku raviks. See imendub soolestikus vaevalt, nii et seda saab süsteemseks kasutamiseks manustada ainult parenteraalselt (nt intravenoosselt). Parenteraalsel manustamisel on puhtal kolistiinil aga neerudele neurotoksiline ja toksiline toime. Eelravimina võib seda ilma komplikatsioonideta kasutada kolistimetaatnaatriumina (CMS).

Riskid ja kõrvaltoimed

Nagu juba mainitud, ei tohi kolistiin imenduda parenteraalselt, st soolest mööda minna, kuna see võib põhjustada neurotoksilisi ja nefrotoksilisi toimeid. See kehtib ka teiste polümüksiinide kohta. Kolistiini suukaudne sissevõtmine ei ole süsteemseks kasutamiseks sobiv, kuna see imendub soolestikus vaevalt. Kolorimetaatnaatriumi (CMS) vormis eelravimina võib seda kasutada ka süsteemselt.