Kaltsineuriin

Kaltsineuriin (CaN) on valgu fosfataas, mis mängib olulist rolli immuunsussüsteemi T-rakkude aktiveerimisel, kuid on aktiivne ka kogu kaltsiumi vahendatud signalisatsiooniradadel kogu kehas. NF-AT valgu defosforüülimisel algatab see ensüüm geenitranskriptsioonide seeria, mis vastutab peamiselt T-lümfotsüütide iseloomuliku töö eest. Tänu sellele võtmepositsioonile on kaltsineuriin mitme immunosupressiooni terapeutilise meetodi lähtepunkt.

Mis on kaltsineuriin?

Ensüüm koosneb kahest alaühikust: kaltsineuriin A (umbes 60 kDa) hoolitseb katalüütilise funktsiooni eest ja sellel on kalmoduliini sidumiskoht, samas kui kaltsineuriin B (umbes 19 kDa) on regulatiivselt aktiivne ja sellel on kaks kaltsiumiioonide sidumissaiti.

Algseisundis on CaN passiivne, kuna osa valgust blokeerib aktiivset keskust - seda nimetatakse autoinhibeerimiseks. Täielikuks aktiveerimiseks on vajalik kaltsiumi aktiveeritud kalmoduliini ja kaltsiumiioonide sidumine. Fosfataasina on kaltsineuriinile antud EÜ number 3.1.3.16, mis sisaldab ensüüme, mis katalüüsivad teiste valkude seriini- ja treoniinijääkide hüdrolüütilist defosforüülimist.

Funktsioon, mõju ja ülesanded

Ensüümi substraadi sidumissait on eriti selektiivne NF-ATc jaoks (aktiveeritud T-rakkude tuumafaktor, tsütosoolne). Seda transkriptsioonifaktorit leidub lümfotsüütide rakuplasmas. Aluselises olekus on NF-Atc fosforüülitud ja seetõttu passiivne.

Kaltsineuriini roll immuunvastuses algab antigeeni omastamisega - nt. viiruse, bakteri või degenereerunud rakkude komponendid - immuunsussüsteemi raku poolt (monotsüüdid, makrofaagid, dendriitrakud ja B-rakud). Seejärel seda ainet töödeldakse ja esitletakse raku pinnal.

Kui antigeeni esitlevad rakud puutuvad kokku T-rakkude T-raku retseptoriga, käivitatakse signaali kaskaad. Need rakuvälised stiimulid suurendavad kaltsiumi kontsentratsiooni rakus. Kaltsiumioonid seostuvad CaN B-ga, mis valgu struktuuri muutmisega lahustab CaN A autoinhibiitori domeeni ja vahendab kaloduliini seondumist CaN A-ga. See muudab kaltsineuriini täielikult katalüütiliselt aktiivseks ja defosforüülib seriinirikka piirkonna (SRR) NF-ATc aminoterminus. Selle tulemuseks on NF-ATc konformatsiooniline muutus, mille tagajärjel transkriptsioonifaktor transporditakse raku tuuma. Seal käivitab see mitmete geenide transkriptsiooni, mis vastutavad muu hulgas selliste interleukiinide nagu IL-2 tootmise eest.

IL-2 tagab ka T-abistajarakkude aktiveerimise ja tsütokiinide sünteesi, suunates seega tsütotoksiliste T-rakkude tööd. Samal ajal kui abistajarakud kontrollivad immuunvastuses teisi lümfotsüüte - nt. B-rakkude küpsemisega plasma- või mälurakkudeks ja fagotsüütide aktiveerimisega - tsütotoksilised T-rakud vastutavad nakatunud või degenereerunud rakkude hävitamise eest organismis. Kuna seda teed ei saa läbi viia ilma kaltsineuriinita, mängib ensüüm immuunvastuses võtmerolli.

Ensüümi täiendavad sihtvalgud on cAMP vastuselementi siduvad valgud (CREB), millel on mõju nt. närvisüsteemil ja sisemisel kellal ning müotsüüte tugevdav faktor 2 (MEF2), mis osaliselt vastutab rakkude diferentseerumise eest embrüonaalses arengus ja mängib rolli mõnede kudede stressireaktsioonis täiskasvanutel.

Haridus, esinemine, omadused ja optimaalsed väärtused

Kahe alaühiku isovorme on erinevaid (CaN A: 3 isovormid, CaN B: 2 isovormid), millest mõned ekspresseeruvad erinevalt kehapiirkonnast. Eriti paistab silma CaN A γ, mis esineb eranditult munandites ja on seotud seal seemnete küpsemisega. Vaatamata olulisele rollile immuunsüsteemis ja närvides, võib eeldada, et kaltsineuriini võib leida peaaegu kõigist kudedest. Reguleerimine toimub vähem sünteesi suurendamise või vähenemise kaudu, vaid kaltsineuriini inhibiitori CAIN kaudu. See hoiab ära nt. NF-AT defosforüülimine.

Negatiivse tagasiside regulatsioon RCAN1 poolt tagab, et CaN-i tsütosooli kontsentratsiooni ei esine liiga kõrge. Aktiveeritud (fosforüülitud) NF-AT seondub raku tuumas oleva RCAN1 geeni promootoriga ja käivitab seeläbi transkriptsiooni. Saadud RCAN1 seondub CaN-ga ja pärsib selle aktiivsust.

Haigused ja häired

Kaltsineuriin on selliste kaltsineuriini inhibiitorite sihtmärk nagu Tsüklosporiin, pimekroliimus ja takroliimus. CaN fosfataasi toime pärssimisega põhjustab immunosupressioon, mis nt. pärast elundisiirdamist, et vähendada äratõukereaktsiooni tõenäosust, või autoimmuunhaiguste korral põletikuliste protsesside vastu võitlemiseks.

Seega kasutatakse CaN inhibiitoreid ka reumatoidrühma kuuluvate haiguste raviks. Muud praegu uuritavad lähenemisviisid on võitlus tuberkuloosi, skisofreenia ja diabeediga. CaN A γ ainus olemasolu munandites viitab võimalikule osale rasestumisvastaste vahendite väljatöötamisel. Südame hüpertroofia korral, milles osaleb CaN-NA-FT signaalitee, saab hüpertroofia teket CaN inhibiitorite manustamisega ära hoida.

Downi sündroomiga inimestel on tavalise kahe asemel kolm 21 kromosoomi, mis kodeerivad kaltsineuriini pärssivat valku. See inhibiitor takistab kaltsineuriini interaktsiooni veresoonte rakkudega ja vallandab nendes vohamisprotsesse. See asjaolu on eriti oluline kasvajate puhul, kuna need tagavad muu hulgas verevarustuse kaltsineuriini kaudu. Sel hetkel sekkumine võib tõhusalt vähi progresseerumist ära hoida. Nii et leiate nt. oluliselt madalam kasvajate esinemissagedus Downi sündroomiga inimestel ja loodab, et selle protsessi sihipärane pärssimine pakub tulevikus eeliseid võitluses vähiga.

Viimasel ajal on ka üha rohkem tõendeid selle kohta, et kaltsineuriini vanusega seotud düsregulatsioon võib mängida rolli ka selliste neuronaalsete haiguste nagu Alzheimeri tõbi tekkes. Ensüümiga seotud signaaliülekande radade uuringud näitavad biokeemilisel kaardil üha enam valgeid laike. Samal ajal avab see lootuse, et selle võtmevalgu abil suudame tulevikus suurel hulgal erinevaid haigusi paremini mõista ja ravida.