Tsüklooksügenaasid

Kell Tsüklooksügenaasid need on ensüümid, mis osalevad prostaglandiinide moodustamises. Need omakorda põhjustavad põletikku.

Mis on tsüklooksügenaasid?

Tsüklooksügenaasid (COX) on ensüümid. Nad osalevad arahhidooni metabolismis. Seal katalüüsivad nad tromboksaanide ja prostaglandiinide tootmist. COX ensüümid mängivad võtmerolli põletiku reguleerimisel.

Tsüklooksügenaas on inimesele teada olnud alates 1930. aastatest. Esimene tsüklooksüdaaside puhastatud tootmine toimus 1970. aastatel lammaste ja veiste kudede homogenaatidest. Alates 1972. aastast hakati spekuleerima, kas tsüklooksügenaasi on rohkem kui üks. 1990ndatel sai tsüklooksügenaas-1 ja tsüklooksügenaas-2 proteiinistruktuure järjestada. Need kaks isoensüümi erinevad üksteisest geeni lookuse poolest. Lisaks selgitati nende struktuuri, mida saab kasutada ensüüme mõjutavate ravimite tootmiseks.

Funktsioon, mõju ja ülesanded

Tsüklooksügenaasid jagunevad kaheks alamliigiks. Need on tsüklooksügenaas-1 (COX-1) ja tsüklooksügenaas-2 (COX-2). Need on ensüümi kaks erinevat vormi. Nende aminohape on 68 protsenti identne. Samuti on tõendeid selle kohta, et eksisteerib veel üks tsüklooksügenaas, tuntud kui tsüklooksügenaas-3.

COX-1 ja COX-2 mängivad terapeutilises meditsiinis olulist rolli. Tsüklooksügenaas-1 on ensüüm, mida ekspresseeritakse põhiliselt. Samuti sünteesib see terves kehas suuremas ulatuses prostaglandiine. Suuremas koguses COX-1 leidub peamiselt neerudes ja maoseinas. COX-2 ekspressioon toimub eriti põletikulistes või kahjustatud kudedes. Seal toodetakse prostaglandiine. Need kas säilitavad põletikku või isegi intensiivistavad seda.

Tsüklooksügenaaside ülesandeks on katalüüsida arahhidoonhappe muundamist prostaglandiiniks H2. See kehtib ka eikosapentaeenhappe (EPA) ja dihomogammalinoleenhappe (DGLA) kohta. Protsess toimub kahes etapis, mis toimuvad ensüümi reaktsioonikeskustes. 1. etapp viiakse läbi katalüütilises tsentris. See koosneb tuumasuljestusest süsinikuaatomite C8 ja C12 vahel. Lisaks sisestatakse C9 ja C11 juures kaks hapnikuaatomit. Seejärel sõlmivad need üksteisega kovalentse sideme, mille tulemusel moodustub prostaglandiin G2 peroksiidsild. Tekkinud prostglandiin-G2 võib kanalist välja hajuda.

Teine etapp toimub peroksüdaasi aktiivsusega reaktsioonikeskuse katalüüsi teel. Prostaglandiin H2 luuakse prostaglandiin G2-st. See tagab edasiste prostaglandiinide sünteesi.

Haridus, esinemine, omadused ja optimaalsed väärtused

Tsüklooksügenaasid asuvad endoplasmaatilise retikulumi sisemises osas, tuumaümbrise sisemuses ja Golgi aparaadis. Protsessis kinnituvad nad rakusektsiooni membraanide sisekülgedele. Neid leidub ka loomade rakkudes. Seevastu ei esine neid putukates, taimedes ega üherakulistes organismides. Kuid need sisaldavad sarnaseid ensüüme nagu patogeenidest indutseeritavad oksügenaasid.

COX-1 leidub normaalsete veresoonte endoteelirakkudes, COX-2 aga põletikuliste kudede prolifereeruvate veresoonte endoteelirakkudes. Lisaks on COX-2 sageli kasvajarakkudes, kus see vohab. Arstid kahtlustavad, et ensüüm aitab kaasa kasvaja kasvule. Ka ajus toodetakse COX-2 suurenenud määral põletiku osana. Ensüümi leidub hüpotalamuse veresoonte endoteelirakkudes. Moodustub palavikku indutseeriv PGE2. Mõnikord tekib COX-2 ka närvirakkudes ja gliaalrakkudes.

Neerudes sisaldub tsüklooksügenaas-2 peamiselt kollatähnas. See viib prostatsükliini suurenenud tootmiseni, mis alustab ensüümi reniini moodustumist. COX-2 on seljaajus alati olemas. Seal kasutatakse seda valu stiimulite töötlemiseks.

Haigused ja häired

Tsüklooksügenaasid mängivad olulist rolli haiguste korral, mis kehtib eriti tsüklooksügenaasi-2 kohta. Põletikuliste protsesside käigus transkribeeritakse COX-2 intensiivsemalt.

Niinimetatud COX-2 inhibiitoreid manustatakse sellega seotud sümptomite, nagu valu ja palavik, raviks. Need on põletikuvastased ravimid, mis kuuluvad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d) rühma. Vastupidiselt klassikalistele palavikuvastastele ainetele, millel on mõju nii COX-1 kui ka COX-2-le, keskenduvad COX-2 inhibiitorid tsüklooksügenaas-2 blokaadile.

Sageli leitakse COX-2 pahaloomuliste vähkkasvajate korral. Tuumorikoes tekkivad prostaglandiinid nagu PGE2 mõjutavad otseselt kasvajarakke ja kasvaja stroomi. Sel põhjusel loodavad vähiuuringud lootusi COX-2 inhibiitorite positiivsele mõjule, mis kehtib eriti seedetrakti vähkide kohta. Need ravimid ründavad kasvaja nii muutumatut stroomi kui ka väga varieeruvaid rakke. See vähendab vastupanuvõime tekkimise tõenäosust.

Veel pole olnud võimalik selgitada, milliseid funktsioone ajurakkudes mängib tsüklooksügenaas-2. Seetõttu jäi vastuseta küsimus, kas COX-2 inhibiitorite pikaajalisel kasutamisel on ajule füsioloogiline mõju. Kuid arvukad stiimulid põhjustavad COX-2 arengut närvirakkudes, astrotsüütides ja mikrogliias. Nende hulka kuuluvad epilepsiahoogud, põletik, hüpoksia ja erutavat toimet omavad toksiinid. Selle protsessi mõju on endiselt ebaselge. Arstid kahtlustavad ka tsüklooksügenaaside mõju Alzheimeri tõve arengule.

Peamised tsüklooksügenaasi inhibiitorid on põletikuvastased ravimid, valuvaigistid, põletikuvastased ravimid ja palavikuvastased ravimid. Need sisaldavad a. Atsetüülsalitsüülhape ja ibuprofeen.